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Clinical Chemistry 48:1
11-17 (2002)
Relatório Especial |
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Impacto
sobre os Laboratórios de Análises Clínicas
do Terceiro Relatório sobre o Colesterol,
do Painel de Tratamento de Adultos do Programa Nacional
de Educação sobre o Colesterol
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| G.
RUSSELL WARNICK,1* GARY L. MYERS, 2
GERALD R. COOPER, 2 e NADER RIFAI 3 |
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Apresentação:
O Programa Nacional dos E.U.A. de Educação
sobre o Colesterol [US National Cholesterol Education
Program] divulgou recentemente o terceiro relatório
do Painel de Tratamento de Adultos sobre a Detecção,
Avaliação e Tratamento do Elevado Teor Sanguíneo
de Colesterol em Adultos. Incorporando novas evidências
mais consistentes com outros programas internacionais
de tratamento, essas complexas orientações
ampliarão consideravelmente a faixa de indicações
para tratamento. Este relatório resume suas implicações
para os laboratórios de análises clínicas.
Conteúdo: O colesterol-LDL
(LDL-C) continua sendo a principal referência para
classificação e tratamento, enquanto os
diabetes, a presença de fatores de risco, incluindo
o metabolismo, e o aumento de triglicerídios (TGs),
agora exigirão uma administração
mais intensa. Para triagem recomenda-se um perfil de abstenção
de lipoproteínas, com o acréscimo do LDL-C
e TGs às medições anteriores de colesterol
total e colesterol HDL (HDL-C). Níveis [pontos
de corte] mais baixos para definir o LDL-C ótimo
[100 mg/dL (2,58 mmol/L)] e os TGs normais [150 mg/dL
(1,70 mmol/ L)] e um nível mais elevado para o
baixo teor de HDL-C, de 40 mg/dL (1,03 mmol/L), resultará
na indicação de tratamento para um maior
número de pacientes. Foi calculado um novo marcador,
não-HDL-C, que passa a ser meta secundária
no tratamento de TGs elevados.
Conclusões: Os laboratórios
precisarão de adaptar o formato e a interpretação
dos seus relatórios e podem contar com um maior
número de requisições de testes para
caracterizar as causas secundárias de dislipidemia,
i.e., diabetes, e para os chamados "fatores de risco emergentes",
i.e., lipoproteína(a), homocisteína, e proteína
C-reativa. |
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NOTAS
DE RODAPÉ
1 Pacific Biometrics Research Foundation,
2T-415 SE 156 St., Issaquah, WA 98027.
2 Division of Laboratory Sciences, National
Center for Environmental Health, Centers for Disease Control
and Prevention, Atlanta, GA 30341.
3 Children's Hospital and Harvard Medical School,
Boston, MA 02115.
4 Abreviaturas não padronizadas: ATP,
Adult Treatment Panel [Painel de Tratamento de Adultos];
NCEP, National Cholesterol Education Program [Programa
Nacional de Educação sobre o Colesterol];
CHD, doença cardio-coronariana; TG triglicerídios;
Colesterol LDL-C e HDL-C, LDL e HDL, respectivamente;
TC, colesterol total; TLC, modificação do
estilo de vida; BQ, b -quantificação;
CRMLN, Cholesterol Reference Method Laboratory Network
[Método de Referência de Colesterol da Rede
de Laboratórios]; Lp(a), lipoproteína(a);
and CRP, proteína C-reativa.
*Autor para envio de correspondência: Fax 425-392-7680;
e-mail:grwarnick@hotmail.com.
Recebido em 30 de agosto de 2001; aceito em 15 de outubro
de, 2001. |
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Os laboratórios
de análises clínicas serão afetados
pelas novas diretrizes atualizadas para a prevenção
e administração do colesterol elevado em
adultos, do Terceiro Relatório do Painel para Tratamento
de Adultos (ATP III)4, divulgado
em maio pelo Programa Nacional de Educação
sobre Colesterol [National Cholesterol Education Program]
(NCEP). O JAMA (1) publicou um resumo que está
disponível no site do National Heart, Lung, and
Blood Institute (www.nhlbi.nih.gov)
juntamente com um relatório mais detalhado (2)
e outros materiais de apoio. As recomendações
do ATP III estão solidamente fundamentadas em evidências
acumuladas sobre o papel desempenhado pelas lipoproteínas
e outros fatores de risco no desenvolvimento de doenças
cardio-coronarianas (CHD) (3) e está mais
consistente com o emergente consenso internacional (4,
5), como, por exemplo, na maior ênfase dada
ao risco associado a teores elevados de triglicerídios
(TGs) (6). Os tratamentos ainda se concentram principalmente
no colesterol LDL (LDL-C) mas incluem outras alterações
importantes, como mudanças mais eficazes nos estilos
de vida e uma considerável ampliação
dos casos com indicações de tratamento medicamentoso.
O NCEP foi fundado em 1985 a fim de elaborar diretrizes
e educar o público em geral, assim como a comunidade
médica, quanto à necessidade de identificar
e tratar o colesterol elevado a fim de se reduzir o risco
de doenças cardio-coronarianas (CHD). Painéis
de especialistas foram realizados para a elaboração
de diretrizes visando a prática clínica,
os programas de saúde pública e as medições
em laboratório. Os painéis de especialistas
do NCEP publicaram recomendações sobre padronização
e alvos de desempenho das análises clínicas
para a medição de lipídios e lipoproteínas.
Os primeiros relatórios refletiam o status da época
e relacionavam recomendações sobre o desempenho
analítico na mensuração do colesterol
total (TC) (7, 8). Três relatórios
posteriores divulgaram diretrizes para a medição
do LDL-C (9), do colesterol HDL (HDL-C) (10),
e dos TGs (11).
O primeiro relatório clínico do NCEP (ATP
I) (12 ), divulgado em 1988, recomendava uma triagem
inicial do TC e estava centrado na prevenção
primária das CHD em indivíduos que apresentavam
teor aumentado de LDL-C [≥160 mg/dL (4.13 mmol/L)
ou 130-159 mg/dL (3.36-4.11 mmol/L) com mais dois outros
fatores de risco]. [Consistente com a convenção
seguida pelo NCEP, as unidades são expressas em
mg/dL, seguidas de (mmol/L)]. Adicionalmente, foram definidos
os níveis para TC, HDL-C, e TGs. O ATP II (13),
divulgado em 1993, acrescentou o HDL-C com o TC na triagem
inicial, refletindo o consenso crescente de que um baixo
teor de HDL-C contribui independente e significativamente
para as CHD. Além disso, foi recomendado um nível
mais baixo para o LDL-C [≤100 mg/dL (2.58 mmol/L)]
como indicação de tratamento de pacientes
com CHD estabelecidas, coerente com o consenso de que
a intensidade do tratamento deve ser proporcional à
gravidade do risco.
Fundamentado em evidências aportadas pela pesquisa
em curso e com a aceitação mais generalizada
dos benefícios obtidos com o tratamento agressivo
das dislipemias, o ATP III ampliou a abrangência
de outros riscos importantes aumentando substancialmente
os casos de indicação para tratamento, enquanto
fornecia instrumentos adicionais para a melhoria do estado
dos pacientes. São atualmente considerados "fatores
de risco" de CHD os casos em que há presença
de diabetes ou outros fatores de risco múltiplos
com elevado risco de ocorrência de eventos de CHD
no prazo de 10 anos (20%), exigindo tratamento agressivo
igual ao de CHD estabelecidas e outros tipos de doenças
ateroscleróticas. Um programa dedicado à
modificação nos hábitos de vida,
denominado "Therapeutic Lifestyle Changes" [Terapia de
Mudanças no Estilo de Vida], divulgado pelo acrônimo
TLC, estimula as alterações comportamentais
intensivas que são necessárias para reduzir
o LDL-C e o risco de CHD nos pacientes com múltiplos
fatores de risco, inclusive os que apresentam síndrome
metabólica, incluindo-os entre os principais alvos.
Uma alteração na triagem inicial propõe
que os pacientes comecem por um programa ou perfil de
total abstenção de lipoproteínas
(TC, LDL-C, e HDL-C juntamente com TGs). Foram alterados
os níveis para decisão médica dos
LDL-C, HDL-C, e TGs, e foi introduzido um novo marcador
calculado, não-HDL-C. Obviamente, os laboratórios
de análises clínicas não somente
necessitarão fazer modificações,
para se conformarem com as novas diretrizes, como também
o sucesso na implementação das diretrizes
exigirá que os laboratórios sejam capazes
de fornecer resultados precisos ao médico clínico
na forma de relatórios adequados e de fácil
interpretação. O presente documento resume
as implicações específicas do ATP
III relativas ao laboratório de análises
clínicas, assim como relaciona recomendações
para a obtenção de medições
confiáveis de lipoproteínas. |
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Equivalentes
de Risco de CHD e Fatores de Risco Múltiplos e
TLC
O ATP III introduz os conceitos de equivalentes de risco
de CHD e fatores de risco múltiplos. Enquanto o
ATP II defendia a intensificação do tratamento
de pacientes com CHD e outras doenças ateroscleróticas,
o ATP III agora define como equivalentes de risco de CHD
o diabetes e a presença de fatores de risco múltiplos
que apresentam um risco ≥20% em 10 anos, considerados
iguais em termos de contribuição para o
risco geral de CHD e exigindo tratamentos igualmente agressivos.
Justifica-se a maior atenção dada ao diabetes
porque este apresenta um risco elevado de CHD, semelhante
ao de pacientes com doença aterosclerótica
sintomática, bem como elevada taxa de mortalidade,
com e após infarto do miocárdio. Para os
pacientes que apresentam dois ou mais fatores de risco,
o risco absoluto de CHD no prazo de 10 anos pode ser estimado
com uso das tabelas de pontos classificatórios
de Framingham [Framingham Point Scores] que são
encontradas em formatos diversos, inclusive na internet
(http://hin.nhlbi.nih.gov/atpiii/calculator.asp?usertype=prof).
As estimativas de riscos têm origem na população
de Framingham, Estado de Massachusetts (E.U.A), que foi
acompanhada por >50 anos até agora, e tomam
como base os dados colhidos de pacientes, sobre sexo,
idade, TC, HDL-C, pressão sanguínea e o
hábito de fumar cigarros. O TC e não o LDL-C
é usado nessa estimativa porque a sua relação
de risco no banco de dados Framingham é considerada
mais pronunciada. Para fins classificatórios de
tratamento de pacientes com base no LDL-C, o ATP III ainda
considera que os principais fatores de risco são
o fumo, a hipertensão, um nível baixo de
HDL-C, um histórico familiar de CHD prematuro e
a idade avançada (≥45 anos para homens e
≥55 anos para mulheres; Tabela 1).
Riscos concernentes ao estilo de vida, tais como excesso
de peso/obesidade, inatividade física e dieta aterogênica,
também são considerados como fatores que
contribuem para o risco de CHD. A síndrome metabólica
recebe apropriadamente maior atenção no
ATP III; também conhecida como síndrome
X, é uma desordem complexa muito proximamente ligada
ao diabetes do tipo II, e sua contribuição
é importante nas CHD, que se caracterizam por uma
constelação de fatores de risco, incluindo
obesidade abdominal, TGs aumentados, partículas
pequenas e densas de LDL, decréscimo de HDL-C,
hipertensão, resistência à insulina,
e tendências pró-trombóticas e pró-inflamatórias.
Conforme mostrado acima, o ATP III popularizará
um método multifacetado de mudança de estilo
de vida, com o objetivo de reduzir o risco de CHD. Denominado
TLC, esse regime terapêutico de modificação
do estilo de vida consiste em alterações
na dieta coordenadas com a redução de peso
e aumento da atividade física. As alterações
na dieta concentram-se na redução no consumo
de gorduras saturadas a <7% do total de calorias e
do colesterol a <
200 mg/dia. Nos casos de indivíduos em que uma
dieta de baixo teor de gordura saturada e colesterol não
for adequada para se alcançar a meta de LDL-C,
também é estimulado o uso de fibras hidrossolúveis
e estanóis/esteróis vegetais. |
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Tabela 1.
Metas para tratamento de LDL-C e não-HDL-C, em
mg/dL (mmol/L)
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LDL-C |
Não-HDL-Ca
|
| Risco de CHD e equivalentes
de risco |
<
100 (2,58) |
<
130 (3,36) |
| Fatores múltiplos
(≥2) de riscob |
<
130 (3,36) |
<
160 (4,l3) |
| Fatores de risco
de 0-1 |
<
160 (4,13) |
<
190 (4,91) |
a O não-HDL-C é
usado como meta secundária quando a meta de LDL-C
é alcançada e os TGs permanecem ³
200 mg/dL (5,17 mmol/L)
b Fatores de risco: fumo, hipertensão
≥140/90 mmHg, baixo HDL-C [<
40 mg/dL (< 1,03
mmol/L)], prematuros (homens <
55 anos; mulheres <
65 anos) CHD em parentes de primeiro grau, idade (homens
≥45 anos e mulheres ≥55 anos). |
| |
| Muitos pacientes
também exigirão tratamento com medicamentos
para reduzir o colesterol, que se mostraram altamente
eficientes na redução do risco de CHD. Devido
ao elevado custo dos medicamentos, eles são geralmente
prescritos para a prevenção primária
em pacientes de elevado risco e após tentativas
mal-sucedidas de tratar dislipidemias por meio da modificação
de dietas e outros fatores relacionados ao estilo de vida.
Na prevenção secundária, considerações
sobre risco-benefício favorecem o emprego mais
agressivo de medicamentos. Do ponto de vista do laboratório,
é importante que todo paciente hospitalizado devido
a um acidente coronariano agudo tenha um painel de lipídios
no prazo de 24 horas contadas desde o momento de sua admissão
e que seja iniciada uma terapia apropriada. Os medicamentos
‘statin’ têm sido altamente eficientes na redução
do risco de acidentes subseqüentes; alguns especialistas
prescrevem um ‘statin’ para todos os pacientes, antes
da alta. |
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Triagem
com perfil de abstenção de lipídios
O ATP II recomendava a medição do TC
e do HDL-C na triagem inicial, que não exigia jejum,
seguida de um perfil de abstenção de lipídios
somente para os casos de maior risco. Consistente com
a maior ênfase no LDL assim como nos TGs, o ATP
III começa com um jejum completo, ou painel de
lipídios, para a determinação de
TC, LDL-C, HDL-C, e TGs, recomendado a todos os adultos
pelo menos a cada 5 anos. Caso o paciente não esteja
em jejum, os TGs e o LDL-C calculados não são
considerados válidos; neste caso deve ser realizado
um perfil de abstenção quando o TC for ³
200 mg/dL (5,17 mmol/L) ou o HDL for <40 mg/dL (1.03
mmol/L). As novas recomendações deverão
aumentar o número de perfis realizados, embora,
na prática, muitos médicos e laboratórios
já os tenham usado anteriormente para fins de triagem.
Deve-se observar que após um acidente coronariano
agudo, o perfil de lipídios deve ser realizado
no prazo de 24 horas para ser válido; caso contrário,
os resultados podem estar comprometidos por alterações
na composição ou concentração
das lipoproteínas (14). Após 24 horas,
um LDL-C aumentado pode mesmo assim exigir um tratamento
para a redução do LDL. |
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Alterações
nos níveis de LDL-C
O ATP III introduz modificações nos
níveis para decisão médica, em geral
de tal ordem que um maior número de pacientes exigirá
acompanhamento, obrigando a modificações
na redação e interpretação
dos relatórios dos laboratórios. Para o
LDL-C, um nível <100 mg/dL (2.58 mmol/L) é
atualmente considerado ótimo, acrescentando uma
nova categoria de risco, no total de cinco categorias
(Tabela 2). O abaixamento do valor ótimo para todos
os adultos é coerente com estudos recentes sobre
intervenções que demonstram a eficácia
da redução do colesterol, mesmo em pacientes
com valores moderadamente aumentados(15). No entanto,
os níveis relevantes e as metas de tratamento permanecem
os mesmos que no ATP II (Tabela 2), embora um maior número
de pacientes esteja agora qualificado.
Para a simplificação dos relatórios
de laboratório, o NCEP tem sugerido informalmente
que, ao invés de relacionar todas as cinco categorias,
os pacientes poderiam ser classificados com base nas três
metas para tratamento: 100, 130 e 160 mg/ dL (2,58, 3,36,
e 4,13 mmol/L). Os pacientes com o risco mais elevado,
com CHD ou risco equivalente, são considerados
aumentados com LDL-C ≥100 mg/dL (2,58 mmol/L) e
exigem tratamento para reduzir os valores abaixo do nível,
pacientes com dois ou mais fatores de risco são
tratados para reduzir o LDL-C a <130 mg/dL (3,36 mmol/L),
e todos os demais para <160 mg/dL (4,13 mmol/L). Continuam
relevantes as recomendações sobre os relatórios
de laboratório, publicadas após o ATP II,
embora as três, ao invés de apenas duas categorias
de interpretação, possam ser mais adequadas
para o LDL-C (16). Adicionalmente, para compensar
a variabilidade nas medições, seja de fontes
biológicas, geralmente o maior contribuinte, seja
de fontes analíticas, as decisões quanto
ao tratamento devem estar fundamentadas na média
de pelo menos duas medições realizadas com
um intervalo de pelo menos uma semana (9). Os níveis
para TC, monitorados como substitutos do LDL-C em diretrizes
anteriores, não foram modificados no ATP III. O
TC desejável permanece <200 mg/dL (5,17 mmol/L),
o [ponto] limítrofe é 200-239 mg/dL (5,17-6,18
mmol/L), e o elevado é ≥240 mg/dL (6,20 mmol/L). |
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Tabela 2.
Valores de LDL-C para decisão médica, em
mg/dL (mmol/L).
| Ótimo |
<100
(2,58) |
| Quase ótimo
|
100-129 (2,58-3,33)
|
| Limítrofe
superior |
130-159 (3,36-4,11)
|
| Elevado |
160-189 (4,13-4,88)
|
| Muito elevado |
≥190 (≥
4,91) |
|
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Recomendações
para a Medição de LDL-C
A inclusão do LDL-C na triagem inicial reflete
um reconhecimento de novas possibilidades para a determinação
deste analito, embora o Sumário Executivo não
apresente quaisquer recomendações específicas
sobre a medição. Muitos especialistas em
lipídios provavelmente continuarão a se
contentarem com quantificações β (BQ),
um método robusto mas cansativo, que é a
base para o método de referência do LDL-C.
O método BQ requer ultra-centrifugação
altamente especializada, que é considerada impraticável
para uso geral (9). O cálculo pela fórmula
de Friedewald tornou-se, por rotina (default), o método
mais comum, embora o cálculo seja impossível
quando as concentrações de TG são
>400 mg/dL (4,52 mmol/L) ou quando quilomícrons
ou disbetalipoproteinemia estiverem presentes (9).
O LDL-C calculado tem demonstrado ser razoavelmente confiável
para TGs <200 mg/dL (2,26 mmol/L) e marginal, mas considerado
aceitável, até 400 mg/dL (4,52 mmol/L).
O painel de especialistas do NCEP recomendou o desenvolvimento
de métodos diretos alternativos (9), mas até
recentemente esses métodos não eram confiáveis
ou demorados, exigindo pré-tratamentos. Apenas
recentemente uma nova geração de ensaios
homogêneos, modelados naqueles que se tinham tornado
padrão para o HDL-C, demonstraram capacidade de
medir o LDL-C diretamente e de maneira totalmente automática.
As avaliações limitadas até o momento
são promissoras, mas ainda insuficientes para assegurar
aos ensaios homogêneos que não sejam apenas
suplementares. Revisão recente (17) dos
métodos para o LDL-C concluiu que, com base em
considerações técnicas, atualmente
os ensaios homogêneos somente podem ser recomendados
para espécimens com TGs >400 mg/dL (4,52 mmol/L),
mas não para substituírem em geral os cálculos,
até que os ensaios diretos tenham demonstrado claramente
que são mais precisos e capazes de fornecer uma
melhor classificação dos pacientes.
Mesmo quando os métodos homogêneos estiverem
totalmente otimizados e validados, um fator importante
na seleção entre cálculo e medição
direta por um ensaio homogêneo será o custo.
Atualmente, os métodos homogêneos são
ainda relativamente dispendiosos, com o custo dos reagentes
para um único ensaio direto sendo aproximadamente
o mesmo que o custo das medições combinadas
de TC, HDL-C e TGs, a partir das quais o LDL-C pode ser
calculado. Desse modo, se o médico desejar os outros
marcadores além do LDL-C, o cálculo geral
será então mais econômico. No entanto,
se o médico apenas precisar do LDL-C, o que pode
ser o caso de alguns pacientes com o LDL-C apenas aumentado,
determinado pelo perfil inicial, os dois métodos
serão então aproximadamente equivalentes
no custo.
Por outro lado, a medição direta poderá
ser efetivamente estimulada através de uma alteração
proposta na política de reembolso; este ano, o
Centro Americano para Medicaid e Serviços de Medicaid
[US Center for Medicaid and Medicaid Services] (antes,
Departamento de Financiamento de Tratamentos de Saúde
[Health Care Financing Administration]) divulgou uma minuta
de proposta reduzindo o número de paineis de lipídios
de quatro para um no primeiro ano, a ser compensada pelo
aumento no número de testes auxiliares individuais,
até seis no primeiro ano. Nos termos dessa proposta
de alteração, o reembolso poderia abranger
qualquer combinação de TC, HDL-C, LDL-C
ou TGs até um total de seis testes. Essa alteração
nas normas, salvo se revisada no período para recebimento
de emendas, deverá entrar em vigor no ano 2002.
Caso essas alterações sejam implementadas,
a prática provavelmente favoreceria o ensaio direto
de LDL-C em comparação com o método
de cálculo com o painel de lipoproteína,
independentemente de quaisquer considerações
de ordem técnica.
De qualquer modo, são necessários estudos
adicionais mais extensos até que os novos e promissores
ensaios homogêneos do LDL-C possam ser recomendados
com segurança como substitutos do cálculo.
Os diversos ensaios homogêneos ainda precisam ser
validados por comparação com o método
de referência (BQ), não apenas nos espécimens
típicos, mas igualmente numa abrangente seção,
incluindo espécimens inusuais, a fim de determinar
sua concordância e identificar as características
dos espécimens que apresentam resultados discrepantes.
Os ensaios homogêneos e o cálculo de Friedewald
precisam ser comparados, usando um método BQ preciso
como padrão para determinar sua concordância
relativa na classificação de uma faixa de
espécimens representativos de pacientes. Além
disso, os ensaios homogêneos devem ser validados
para um rastreamento confiável dos resultados do
tratamento. |
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Alterações
nos níveis de TG
O nível de definição do normal
para TGs foi reduzido, de 200 mg/dL (2,26 mmol/L) no ATP
II para 150 mg/dL (1,70 mmol/L) no ATP III, e o nível
superior foi reduzido de 1000 mg/dL (5,65 de 11,30 mmol/L)
para 500. Contudo o ATP III ainda inclui quatro categorias
de risco para TGs definidos de acordo com os novos níveis
(Tabela 3). Esta alteração é especialmente
relevante se considerarmos que o ATP II tinha anteriormente
reduzido o limite superior do normal de 400 mg/dL (4,52
mmol/L) no ATP I, essas alterações sinalizando
a crescente aceitação, nos E.U.A.,de que
as lipoproteínas ricas em TG representam de fato
risco independente de CHD, que exige tratamento. Em muitos
casos, TGs aumentados indicam a presença de síndrome
metabólica, que requer uma intervenção
mais intensa no estilo de vida, com redução
de peso e aumento da atividade física. As duas
categorias de risco mais baixas, 150 e 200 mg/dL (1,70
e 2,26 mmol/L) são especialmente próximas
e, considerando a ampla variação biológica,
irão exigir mais ênfase na precisão
e padronização das medições
de TG para uma classificação confiável
dos pacientes. De fato, admitindo-se uma imprecisão
analítica (CV) de 5% com um bias não-inusual
de 5% e uma variação biológica representativa
(CV) de 22.4%, calculamos que mesmo uma média de
cinco espécimens seriais seria insuficiente para
com segurança, com 95% de confiabilidade, classificar
um paciente com concentração efetiva de
TG entre 150 e 200 mg/dL (1,70 e 2,26 mmol/L) como nível
limítrofe alto. Com base na média recomendada,
de dois espécimens seriais, a classificação
no grupo normal estaria limitada a concentrações
efetivas de <120 mg/dL (1,36 mmol/L) e a classificação
correta no grupo alto seria limitada a concentrações
efetivas >264 mg/dL (2,98 mmol/L). Pensando nessas
limitações de diagnóstico, é
obrigatória a coleta de espécimens em jejum
(com pelo menos 9 horas, mas de preferência até
12 horas), e as decisões sobre o tratamento devem
ser tomadas com base nas médias das múltiplas
medições em intervalos de pelo menos uma
semana (11). Embora 1000 mg/dL (11,30 mmol/L) não
seja mais um nível para TGs, os médicos
devem estar cientes de que valores mais altos do que este
podem estar associados com pancreatite, que exige atenção
médica imediata. |
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Tabela 3.
Valores de TG para decisão médica, em mg/dL
(mmol/L).
| Normal |
<150 (1,70) |
| Limítrofe
alto |
150-199 (1,70 – 2,25)
|
| Alto |
200-499 (2,26-5,64)
|
| Muito alto |
≥500 (5,65)
|
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Introdução
do não-HDL-C
Uma atenção maior quanto a TGs elevados
colocará os Estados Unidos mais alinhado com outras
diretrizes internacionais (18). A ênfase
no tratamento de até mesmo TGs com aumentos moderados,
constitui o reconhecimento de que as lipoproteínas
ricas em TG, em especial nas suas partículas remanescentes
parcialmente degradadas, são altamente aterogênicas.
Como esses remanescentes são encontrados principalmente
na fração VLDL, o colesterol VLDL é
considerado um substituto para monitorar o tratamento.
Para facilitar o monitoramento, o ATP III recorre a um
novo alvo terapêutico secundário, o não-HDL-C,
que essencialmente combina todas as apoliproteínas-B
contendo lipoproteínas ["all apolipoprotein
B-containing lipoproteins"] nas frações
LDL e VLDL, a maioria das quais são consideradas
algo aterogênicas. O não-HDL-C deve ser monitorado
como alvo secundário quando o alvo primário
no tratamento do LDL-C tiver sido alcançado, mas
os TGs permanecerem elevados, ≥200 mg/dL (2,26 mmol/L).
Para os pacientes com TGs limítrofes elevados,
entre 150 e 199 mg/dL (1,70 e 2,25 mmol/ L), o ATP III
recomenda primariamente os TLCs, tornando desnecessária
a necessidade de calcular o não-HDL-C. O cálculo
do não-HDL-C centraliza a atenção
no colesterol das frações aterogênicas
de LDL e VLDL, ao invés dos TGs aumentados, que
é independentemente um marcador de aumento de risco
de CHD, e pragmaticamente evita as bem-conhecidas limitações
da estimativa de Friedewald para o LDL-C com aumento de
TGs; quando os TGs estão aumentados, não
se pode simplesmente medir o TC e o HDL-C e por diferença
relatar o não-HDL-C. O ATP III recomenda como níveis
para o não-HDL-C (Tabela 1) os mesmos do LDL-C
mais 30 mg/dL (0,78 mmol/L), que é aproximadamente
equivalente à quantidade de colesterol- VLDL no
nível de TG mais baixo, i.e., 150 mg/dL (1,70 mmol/L)
dividido por 5 (em mmol/L dividido por 2,17).
No tocante aos relatórios e interpretações
dos relatórios dos laboratórios, sem dúvida
o nível mais baixo que define os TGs normais deve
ser reduzido para <150 mg/dL (1,70 mmol/L) o que ocasionará
o deslocamento de muitos pacientes para uma categoria
de risco superior. Com base nas distribuições
de população do estudo conduzido pela Clínica
de Pesquisa de Lipídios [Lipid Research Clinics],
~30% dos adultos de meia-idade excederão o novo
nível de 150 mg/dL (1,70 mmol/L), enquanto apenas
~15% excederam o nível de 200 mg/dL (2,26 mmol/L)
do ATP II (19). O novo não-HDL-C também
pode ser incluído nos formulários de relatório
dos laboratórios como um valor calculado, sempre
que TC e HDL-C forem medidos. Melhor ainda, o laboratório
poderia relatar o não-HDL-C como um valor "espelho"
[reflex] somente para os pacientes com TGs >200 mg/dL
(2,26 mmol/L). Uma decisão "espelho"
para relatar o valor calculado do não-HDL-C baseado
na possibilidade, ou não, do paciente também
ter atingido a meta requerida de LDL-C somente será
possível se o laboratório tiver acesso ao
status da doença cardíaca relevante e do
relevante fator de risco. Por outro lado, o laboratório
pode optar por não incluir o cálculo do
não-HDL-C no formulário do relatório,
deixando o cálculo por conta do médico.
Nesse caso, porém, o laboratório prestaria
um serviço útil informando aos médicos,
pelo menos, a respeito do uso e método de cálculo
do não-HDL-C. Também é possível
que o médico possa efetivamente solicitar uma determinação
do não-HDL-C, caso em que o laboratório
precisaria medir o TC e o HDL-C e fornecer o valor calculado.
A experiência e a avaliação continuada
da utilidade clínica provavelmente orientarão
a implementação adequada deste novo marcador
na clínica geral. |
| |
Alterações
nos níveis de HDL-C
No caso do HDL-C, o nível abaixo do qual os
pacientes são considerados de risco aumentado,
dessa maneira adicionando um fator de risco para a classificação
baseada no LDL-C, foi aumentado de 35 até 40 mg/dL
(de 0,90 a 1,03 mmol/L). Com base nas distribuições
de população do NHANES III, ~40% dos homens
adultos e 15% das mulheres serão agora incluídas
na categoria de alto-risco vs 15% dos homens e 5% das
mulheres com o nível anterior HDL-C (13).
Um valor para HDL-C ≥60 mg/dL (1,55 mmol/L) ainda
é considerado um fator de risco negativo, deduzindo
do número total de fatores de risco. Um baixo teor
de HDL-C constitui a anormalidade de lipídios mais
comumente observada em homens com CHD (20) e pode
ser associado com outros fatores de risco, tais como TGs
elevados e diabetes, bem como o excesso de peso/obesidade,
a inatividade física, o fumo, dietas e alguns medicamentos.
Regimes terapêuticos para um HDL-C baixo não
estão bastante comprovados como os para LDL-C aumentado,
mas são assim mesmo considerados adequados. É
provável que no futuro a pesquisa se concentre
num tratamento apropriado para baixos teores de HDL-C.
Têm sido defendidos por alguns o emprego de proporções,
combinando HDL-C com TC ou com LDL-C para se obter um
único número índice do risco. Apesar
de comprovações oriundas de estudos epidemiológicos
sustentarem o valor prognóstico das proporções,
o relatório ATP II, ainda que reconhecendo sua
utilidade, recomenda dar atenção às
lipoproteínas individuais em relação
a seus respectivos níveis. O Sumário Executivo
do ATP III (1) não trata especificamente
da questão das proporções, mas os
membros do painel mostraram que não modificaram
sua opinião quanto ao uso de proporções,
que será explicada no relatório completo
(2). |
| |
Relatório
de resultados
Depois da divulgação das diretrizes
do ATP II, foram realizadas tentativas de melhorar e padronizar
o formato dos relatórios com resultados das lipoproteínas
destinados aos médicos (16). O objetivo
era reforçar os critérios para diagnóstico
e tratamento da hipercolesterolemia e garantir o emprego
de níveis apropriados para interpretação.
Adicionalmente, os fatores relevantes de risco de CHD,
vários níveis de lipoproteínas, preparativos
[work-up] para o diagnóstico da hipercolesterolemia,
e as metas terapêuticas para o LDL-C foram incluídos
no formato recomendado para os relatórios. Uma
pesquisa em meados da década de 1990 sugeria que
as diretrizes e os níveis do NCEP não tinham
sido adotados pelos laboratórios clínicos
em geral (16 ). As recomendações
que acompanhavam os resultados da pesquisa ainda continuam
pertinentes e adequadas como orientação
para a incorporação das novas diretrizes
do ATP III ao relatório, além das alterações
nos níveis comentadas acima. No entanto, as alterações
introduzidas pelo ATP III na classificação
de riscos representarão desafios ainda maiores.
Por exemplo, para determinar o risco CHD de um paciente
no prazo de 10 anos serão necessárias informações
que em geral não estão acessíveis
ao laboratório de análises clínicas,
tais como pressão sanguínea e hábito
de fumar. Como alternativa, poder-se-ia simplesmente fornecer,
aos médicos que precisam de informações
clínicas, um link para o calculador de risco na
página do NCEP na internet (http://hin.nhlbi.nih.gov/atpiii/calculator.asp?usertype=prof). |
| |
A exigência
de precisão e padronização nas medições
A exigência de medições exatas
e precisas de TC, HDL-C, LDL-C, e TGs continuará
sendo da maior importância para se conseguir a classificação
apropriada dos pacientes segundo os níveis e estratégias
de tratamento delineadas no ATP III. As recomendações
dos Painéis de Especialistas em Padronização
Laboratorial do NCEP [Expert Laboratory Standardization
Panels] para desempenho aceitável na medição
de TC, HDL-C, LDL-C e TG (Tabela 4) continuam pertinentes
com as novas características do ATP III. Os alvos
de exatidão aprovados nas medições
de TC, HDL-C, LDL-C e TG continuam sendo os métodos
de referência do CDC. Os pontos de decisão
recomendados pelo ATP III estão baseados em estudos
que foram padronizados pelo CDC; desse modo, a classificação
apropriada dos riscos com base nesses pontos para decisão
médica exige resultados padronizados rastreáveis
aos métodos de referência do CDC. Para auxiliar
os laboratórios de análises clínicas
na obtenção dos resultados confiáveis
exigidos, rastreáveis até esta base de exatidão,
o CDC mantém a Rede de Laboratórios de Métodos
de Referência para o Colesterol [Cholesterol Reference
Method Laboratory Network] (CRMLN) que assessoram os fabricantes
de ensaios diagnósticos na validação
da calibração apropriada de seus ensaios
de lipídios/lipoproteínas (21). A
CRMLN certifica o desempenho dos produtos para diagnóstico
de TC, HDL-C, LDL-C e TGs mediante comparações
com os métodos de referência, usando amostras
frescas de pacientes. Os laboratórios de análises
clínicas somente deveriam usar sistemas de análises
que tenham sido certificadas pela CRMLN como cumprindo
os critérios do NCEP para desempenho aceitável.
Uma lista dos sistemas de ensaio atualmente certificados,
assim como instruções para a realização
de análises comparativas, estão disponíveis
no site www.aacc.org/standards/cdc/cholesterolinfo.stm.
Os laboratórios de análises clínicas
também podem verificar a exatidão de seus
resultados fazendo a comparação direta de
uma amostra fresca com um laboratório da CRMLNou
participando de um programa confiável de testes
de proficiência que use amostras, frescas ou congeladas
enquanto frescas, de pacientes com valores-alvo designados
pelo método de referência. |
| |
Tabela 4.
Recomendações do NECP para o desempenho
analítico satisfatório.
| |
CV, % |
Bias, % |
Erro total, % |
| TC |
3 |
3 |
9 |
| LDL-C |
4 |
4 |
12 |
| HDL-C |
SD ≤1,7 mg/L
a <420mg/L CV ≤4% a ≥420mg/L |
5 |
13 |
| TGs |
5 |
5 |
15 |
|
| |
Impacto
do ATP III na carga de trabalho do laboratório
de análises clínicas
O deslocamento formal do painel de lipoproteínas
no sentido da triagem deverá provavelmente aumentar
o número total de testes realizados pelo laboratório
de análises clínicas, embora os números
específicos ainda sejam incertos, porque em muitos
casos essa prática já foi adotada. É
claro que as alterações nos critérios
para tratamento aumentarão substancialmente o número
de pacientes necessitando de acompanhamento. Por exemplo,
espera-se que seja praticamente triplicado o número
de pacientes qualificados para tratamento medicamentoso,
principalmente com uso de drogas ‘statin’ (2).
O NCEP estima que, nos Estados Unidos, agora se qualificarão
36 milhões de adultos para tratamento medicamentoso
e 65 milhões a intervenção pelo TLC.
Esses números abrangem 18% e 33% de todos os adultos
para tratamento medicamentoso e TLC, respectivamente.
Comparativamente, as diretrizes do anterior ATP II haviam
selecionado ~13 milhões de adultos para tratamento
medicamentoso e 52 milhões para intervenção
na dieta. |
| |
O papel
do laboratório no fornecimento de testes para os
marcadores emergentes
Embora o Sumário Executivo do ATP III não
faça recomendações específicas
quanto a medição dos emergentes marcadores
bioquímicos de risco de CHD, reconhece-se que o
risco de CHD é influenciado pela lipoproteína(a)
[Lp(a)], pela homocisteína, pela abstenção
alta de glicose e por marcadores pró-trombóticos
e pró-inflamatórios. A medição
de Lp(a) e da homocisteína atualmente não
é recomendada para a população em
geral para a avaliação do risco coronariano,
mas é apropriada em determinados pacientes, tais
como os que apresentam maior risco familiar de CHD. Resultados
recentes de estudos epidemiológicos prospectivos
americanos e europeus têm demonstrado consistentemente
que a proteína C-reativa (CRP), um teste pró-inflamatório
de fase aguda, é um fator de previsão de
valor para acidentes coronarianos em homens e mulheres
aparentemente saudáveis (22). Adicionalmente,
o CRP parece identificar indivíduos com concentrações
normais de LDL-C que estão com risco aumentado
de futuros acidentes coronarianos e podem ser úteis
na identificação de indivíduos com
valores normais de lipídios que poderiam ser beneficiados
por tratamento com ‘statin’.
Atualmente, as medições desses novos marcadores
não são em geral realizadas em laboratórios
de análises clínicas. No entanto, é
provável que a determinação de pelo
menos alguns deles aumentará à medida que
dados confirmatórios da sua utilidade clínica
se tornem conhecidos. Por conseguinte, os laboratórios
devem ser capazes de medir esses marcadores de maneira
confiável, e a sua padronização é
essencial antes deles realizarem a transição
do ambiente da pesquisa médica para a prática
rotineira dos laboratórios de análises clínicas.
A IFCC validou um material de referência secundária
para a maioria dos ensaios de Lp(a) disponíveis
no mercado, um passo importante no sentido da padronização.
O Instituto Nacional de Coração, Pulmão
e Sangue dos Estados Unidos [National Heart, Lung, and
Blood Institute] (NHLBI) patrocinará uma reunião
sobre a padronização do Lp(a) no final de
2002. Adicionalmente, o CDC recentemente deu início
a um projeto para padronizar métodos comerciais
para CRP. A Fase I desse projeto, objetivando a identificação
de materiais aceitáveis de referência secundária,
está programado para o outono de 2001. Além
disso, a IFCC constituiu um grupo de trabalho para desenvolver
um plano para a padronização das medições
de homocisteína.
Concluindo, as orientações do ATP III introduzem
importantes modificações que se espera venham
a exercer forte influência sobre os laboratórios
de análises clínicas, como segue:
| • |
A alteração dos níveis
para LDL-C, HDL-C e TGs, a introdução
do não-HDL-C e a incorporação
do "Framingham Point Scores" no cálculo
do risco de CHD exigirão modificações
no formato dos relatórios. |
 |
| • |
Os níveis mais baixos e
mais proximamente espaçados enfatizarão
a necessidade de exatidão e exigirá
mais empenho na padronização das medições
de lipoproteínas. |
|
| • |
O requisito de um perfil de abstenção
de lipoproteína na triagem inicial e o aumento
substancial no número de pacientes tratados
com medicamentos ou por alterações
no estilo de vida aumentarão consideravelmente
o número de ensaios em laboratórios
de análises clínicas. |
|
| • |
É provável que haja
um aumento nos ensaios de "fatores emergentes
de risco" e dislipidemias secundárias. |
O objetivo principal continua sendo a redução
da morbidez e da mortalidade associadas a CHD mortais.
Agora, também serão mais bem estudados o
aumento epidêmico do diabetes e da síndrome
metabólica. Os laboratoristas têm um papel
importante na adoção bem sucedida das novas
orientações. Alterações apropriadas
serão necessárias nas práticas rotineiras
dos laboratórios e nos formatos dos relatórios.
Maior atenção à exatidão e
à padronização das medições
deverá ser exigida para classificações
mais confiáveis dos pacientes. Por último,
mas não menos importante, a completa implementação
dessas novas e significativas orientações
exigirão a educação de médicos
e outros profissionais relacionados e do público
em geral, trabalho que os laboratórios de análises
clínicas podem apoiar através de seus diversos
canais de comunicação.
Queremos registrar nossos agradecimentos ao Dr. James
Cleeman, Coordenador do NCEP, e ao Dr. Neil Stone, membro
do Painel de Especialistas do ATP III do NCEP , por suas
valiosas sugestões na elaboração
deste trabalho. |
| |
Referências
| 01. |
National Cholesterol Education
Program Expert Panel. Executive summary of the third
report of the National Cholesterol Education Program
(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult
Treatment Panel III). JAMA 2001;285:2486-97. |
|
|
| 02. |
National Cholesterol Education
Program Expert Panel. Third report of the National
Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel
on Detection, Evaluation, and Treatment of High
Blood Cholesterol in Adults (ATP III). NIH Publication.
Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute,
2001. |
|
| 03. |
Ridker PM, Stampfer MJ, Rifai N.
Novel risk factors for systemic atherosclerosis.
JAMA 2001;285:2481-5. |
|
| 04. |
Assmann G, Carmena R, Cullen P,
Fruchart JC, Jossa F, Lewis B, et al. Coronary heart
disease: reducing the risk, a worldwide view. Circulation
1999;100:1930-8. |
|
| 05. |
Watts GF, Lewis B, Brunt JNH, Lewis
ES, Coltart DJ, Smith LDR, et al. Effects on coronary
artery disease of lipid-lowering diet, or diet plus
cholestyramine, in the St. Thomas Atherosclerosis
Regression Study (STARS). Lancet 1992;339:563-9. |
|
| 06. |
Davignon J, Cohn JS. Triglycerides:
a risk factor for coronary heart disease. Atherosclerosis
1996;124:S57-64. |
|
| 07. |
National Cholesterol Education
Program Laboratory Standardization Panel. Current
status of blood cholesterol measurement in clinical
laboratories in the United States. Clin Chem 1988;34:
193-201. |
|
| 08. |
National Cholesterol Education
Program Laboratory Standardization Panel. Recommendations
for improving cholesterol measurement. NIH Publication
No 90-2964. Washington: US Department of Health
and Human Services, 1990. |
|
| 09. |
Bachorik PS, Ross JW, for the National
Cholesterol Education Program Working Group on Lipoprotein
Measurement. National Cholesterol Education Program
recommendations for measurement of low-density lipoprotein
cholesterol: executive summary. Clin Chem 1995;41:1414-20. |
|
| 10. |
Warnick GR, Wood PD, for the National
Cholesterol Education Program Working Group on Lipoprotein
Measurement. National Cholesterol Education Program
recommendations for measurement of high-density
lipoprotein cholesterol: executive summary. Clin
Chem 1995;41:1427-33. |
|
| 11. |
Stein EA, Myers GL, for the National
Cholesterol Education Program Working Group on Lipoprotein
Measurement. National Cholesterol Education Program
recommendations for triglyceride measurement: executive
summary. Clin Chem 1995;41:1421-6. |
|
| 12. |
National Cholesterol Education
Program Expert Panel. Report of the National Cholesterol
Education Program Expert Panel on detection, evaluation,
and treatment of high blood cholesterol in adults.
Arch Intern Med 1988;148:36-69. |
|
| 13. |
National Cholesterol Education
Program Expert Panel. Summary of the second report
of the National Cholesterol Education program (NCEP)
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment
of High Blood Cholesterol in adults (Adult Treatment
Panel II). JAMA 1993;269:3015-23. |
|
| 14. |
Gore JM, Goldberg RJ, Matsumoto
AS, Castelli WP, McNamara PM, Dalen JE. Validity
of serum total cholesterol level obtained within
24 h of acute myocardial infarction. Am J Cardiol
1984;54: 722-5. |
|
| 15. |
Downs JR, Clearfield M, Weis S,
Whitney E, Sapiro DR, Beere PA, et al. Primary prevention
of acute coronary events with lovastatin in men
and women with average cholesterol levels: results
of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas coronary atherosclerosis
prevention study. JAMA 1998;279:1615-22. |
|
| 16. |
Kroll MH, Cole TG, Rifai N, Cooper
GR, Warnick GR, Jialal I. Standardization of lipoprotein
reporting. Am J Clin Pathol 2000; 114:696-702. |
|
| 17. |
Nauck M, Warnick GR, Rifai N. Methods
for measurement of low-density lipoprotein cholesterol:
a critical assessment of direct measurement by homogeneous
assay versus calculation. Clin Chem 2001;47:1579-96. |
|
| 18. |
Dominiczak MH. Review of international
guidelines for the diagnosis and treatment of lipid
disorders. In: Rifai N, Warnick GR, Dominiczak
MH, eds. Handbook of lipoprotein testing. Washing ton:
AACC Press, 2000:127-60. |
|
| 19. |
Lipid Research Clinics. Population
studies data book, Vol. I. The prevalence study.
NIH Publication No 80-1529. Washington: Department
of Health and Human Services, Public Health Service,
National Institutes of Health, National Heart, Lung,
and Blood Institute, 1980:1-136. |
|
| 20. |
Brousseau ME, Schaefer EJ. New
developments in the prevention of atherosclerosis
in patients with low high-density lipoprotein cholesterol.
Curr Atheroscler Rep 2001:3:365-72. |
|
| 21. |
Myers GL, Kimberly MM, Waymack
PP, Smith SJ, Cooper, GR, Sampson EJ. A reference
method laboratory network for cholesterol: a model
for standardization and improvement of clinical
laboratory measurements. Clin Chem 2000;46:1762-72. |
|
| 22. |
Ridker PM, Hennekens CH, Buring
JE. C-Reactive protein and other markers of inflammation
in the prediction of cardiovascular disease in women.
N Engl J Med 2000;342:836-43. |
|
|
|
|
